Q.リクシアナとP糖蛋白阻害作用を有する薬剤の併用について、添付文書「用法及び用量に関連する注意」の記載が2段に分かれている理由を教えてください。

A.

以下の適応症においては、併用する薬剤によって対応が異なるため、記載を2段に分けています。
 ○ 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
 ○ 静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制

キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマイシン、シクロスポリンについては、薬物相互作用試験結果からリクシアナの血中濃度を上昇させることが報告されており、出血の危険性を増大させるおそれがあるため、併用時には30mgに減量するよう規定しました。
一方、上述の4剤以外のアジスロマイシンやクラリスロマイシンといったP糖蛋白阻害作用を有する薬剤については、アミオダロン塩酸塩を除き薬物相互作用試験は実施していないものの、併用により出血の危険性を増大させるおそれがあるため、治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤との併用が適切と判断される患者にのみ併用し、併用する場合には30mgへの減量を考慮するよう規定しました。

キニジン硫酸塩水和物とベラパミル塩酸塩は強力なP糖蛋白阻害剤であることから、国際共同第Ⅲ相二重盲検試験では用量調整因子として併用時に本剤を減量することを規定していました。個々の用量調整因子の有無によるサブグループ解析の結果、ベラパミル塩酸塩又はキニジン硫酸塩水和物の併用ありのサブグループで本剤を30mgに減量した場合での有効性・安全性が確認されたため、併用時には本剤を30mgに減量するよう記載しました。
また、エリスロマイシン又はシクロスポリンについては、薬物相互作用試験の結果から、本剤の血中濃度をベラパミル塩酸塩併用よりも大きく、キニジン硫酸塩水和物併用と同程度に上昇させることが判明していることから、併用時には30mgに減量するよう記載しました。
一方、アミオダロン塩酸塩を除く他のP糖蛋白阻害剤では薬物相互作用試験を実施しておらず、併用によりエドキサバンの曝露量がどの程度増加するか不明であるため、30mgに減量した場合に60mgと同等の有効性が得られない可能性があることを考慮し、一律に減量を規定するのではなく、併用の可否も含め30mgへの減量など総合的に考慮するよう規定しました。

アミオダロン塩酸塩については、薬物相互作用試験の結果から、併用によりエドキサバンの曝露量上昇が認められているものの、その増加の程度はベラパミル塩酸塩やキニジン硫酸塩水和物より小さく、国際共同第Ⅲ相二重盲検試験では減量が規定されていませんでした。このため、一律に減量を規定するのではなく、併用の可否も含め30mgへの減量など総合的に考慮するよう規定しました。(承認評価資料)

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